LE POINT SUR LA GÉNETIQUE DES GLAUCOMES

Un support génétique du glaucome a été suspecté voilà déjà cent ans, lors de la réalisation d'arbres généalogiques de familles de glaucomateux. De grandes études épidémiologiques, telles que la Beaver Dam eye study ou la Framingham eye study, avaient déjà mis en évidence un risque plus élevé de développer un glaucome chez des membres d'une famille où existaient des glaucomateux. Par ailleurs, une concordance plus élevée du risque de glaucome a été constatée chez les jumeaux homozygotes que chez les hétérozygotes. Le support moléculaire n'était pas accessible par les techniques de l'époque. Un travail européen, la Rotterdam study, a permis de chiffrer le risque statistique d'un sujet lors de l'atteinte d'un membre de la famille au premier degré. Le risque de présenter une pression intra-oculaire (PIO) supérieure à 21 mm Hg a été de 10,5 %, celui d'avoir une altération du champ visuel (CV) a été de 4,8 %, celui d'avoir un rapport cup/disk (C/D) supérieur à 0,7 ou une asymétrie du C/D de plus de 0,3 entre les deux yeux a été de 8,6 % et celui de développer un glaucome a été de 14,7 %. La variation de PIO entre homozygotes a été mesurée à 1,2 mm Hg, contre 2,3 mm Hg chez les hétérozygotes, valeur hautement significative. L'année 1993 marque l'entrée dans l'aire de la biologie moléculaire. Les travaux de l'équipe de V. C. Sheffield (San Francisco, Etats-Unis) ont montré l'existence d'un gène impliqué dans cette pathologie, porté par le chromosome 1. Les premières formes familiales décryptées ont été les formes les plus caricaturales de la maladie, débutant chez des patients plus jeunes, avec des chiffres pressionnels plus élevés. En 1997, la même équipe a décrit (1) la protéine impliquée : TIGR (Trabecular meshwork induced glucocorticoid response). Ils ont mis en culture des cellules du trabéculum en présence de dexaméthasone, entraînant l'augmentation de l'expression de cette protéine. De la famille des leucinezippers, elle entraîne la formation de dimères et d'oligomères à travers le trabéculum, responsables d'une gène à l'évacuation de l'humeur aqueuse. Au Japon, à la même époque, R. Kubota et al. (2) ont mis en évidence, dans les photorécepteurs, une protéine présentant des domaines apparentés à la myosine, la myociline (MYOC), nom retenu par la Human Genome Organisation. Cette protéine appartient à la famille des olfactomédines. Son rôle reste obscur. Intracellulaire et extracellulaire, elle a été retrouvée aussi dans la papille. A PIO égale, l'expression d'une forme mutée de cette protéine (ancienne GLC1A) expose à un risque élevé de développer une neuropathie optique sévère. Ainsi, en comparant des familles à PIO élevée, les porteurs de la mutation présentent des paramètres de sévérité aggravés (rapport C/D, altérations du CV, patients plus fréquemment opérés). La seconde phase de l'étude génétique consiste à faire des corrélations phénotypes-génotypes pour identifier le lien entre les différentes mutations et la sévérité du diagnostic. Des hypertonies moins sévères peuvent exister chez des porteurs de la mutation sans que l'on puisse expliquer la variation d'expressivité de la maladie. Une autre localisation de MYOC pourrait en être la cause : une atteinte pressionnelle par mutation trabéculaire et une sévérité campimétrique accrue par la présence de la protéine mutée dans la papille. SUITE

Une autre protéine, l'optineurine (3), a pu être mise en cause dans des formes plus classiques du glaucome. Le dépistage génétique du glaucome est un cas de figure exemplaire, où l'identification du gène va apporter des perspectives : c'est une maladie insidieuse, qui entraîne un déficit fonctionnel irréversible et pour laquelle il existe des solutions thérapeutiques efficaces si le diagnostic est précoce. La mise en route de tels dépistages de routine est confrontée à des contingences économiques. L'incidence du glaucome est estimée à 1 %, soit environ 600 000 français, sans compter les hypertonies oculaires simples. Or, 3 % des glaucomes (18 000) seraient liés à une mutation de ce gène (4), soit une estimation de 180 000 tests à réaliser. Cette protéine a été à l'origine d'un dépôt de brevet par l'équipe qui l'a découverte en 1997. Une start-up américaine a fait son acquisition, avec la perspective de mise sur le marché de kits de dépistage. Les patients qui pourront bénéficier de tels dépistages devront répondre à des critères stricts pour des raisons de coût évidentes, afin de rechercher un élément prédictif dont découlera la fréquence des contrôles à effectuer, avec une retombée économique directe sur le montant des frais de consultation à venir. La loi codifie de façon stricte l'éthique liée à la génétique, comme la confidentialité des résultats. La mise en place de réseaux entre ophtalmologistes et généticiens sera nécessaire. REFERENCES 1. Stone EM, et al. Science 1997;275:668-70. 2. Kubota R, et al. Biochem Biophys Res Commun 1998;242:396-400. 3. Rezaie T, et al. Science 2002;295:1077-9. 4. Alward WL, et al. N Engl J Med 1998;338:1022-7. THE FRAMINGHAM EYE STUDY THE BEAVER DAM EYE STUDY THE ROTTERDAM STUDY